Les nitrosamines sont toujours un sujet d’actualité et leur risque de formation doit être identifié lors du développement d’un médicament. 

Les nitrosamines sont des composés chimiques préoccupants en raison de leur potentiel cancérogène. L’exposition aux nitrosamines est omniprésente : tabac, cosmétiques (principalement NDELA), eau (NDMA), alimentation (nitrite et nitrate sont autorisés en tant qu’additifs alimentaires). 

Dans le cas des médicaments, des nitrosamines ont été détectés dans les médicaments à base de sartans tout d’abord (2018) puis à base d’autres molécules par la suite (ranitidine, nizatidine, metformine…). A partir de 2021-2022, des nitrosamines dérivées des API ont commencé à être identifiées. Il existe donc deux grands types de nitrosamines : les nitrosamines « génériques » et les nitrosamines spécifiques des API ou de leurs impuretés « NDSRIs ». 

Les nitrosamines spécifiques à analyser dans les produits pharmaceutiques dépendent du type de médicament et des conditions de production. Les nitrosamines les plus couramment surveillées dans le domaine pharmaceutique sont : N-Nitrosodimethylamine (NDMA), N-Nitrosodiethylamine (NDEA), N-Nitrosomethylisopropylamine (NMIPA), N-Nitrosodiisopropylamine (NDIPA), N-Nitrosomethylaminobutyric acid (NMBA)…

Les nitrosamines peuvent se former lors de réactions chimiques impliquant des composés nitrosés et des amines. Elles peuvent être présentes dans les matières premières, les solvants ou les réactifs utilisés dans la fabrication des médicaments. La formation des nitrosamines peut également se produire dans certaines conditions de fabrication et au cours du stockage du médicament pendant toute sa durée de vie. L’EFPIA a publié un document sur la gestion des risques de formation des nitrosamines dans les médicaments.

Dans l’industrie pharmaceutique, la réglementation exige que les nitrosamines soient détectées et quantifiées afin de garantir la sécurité des patients. Les médicaments contenant des teneurs en nitrosamines supérieures aux doses journalières acceptables ont d’ailleurs fait l’objet de rappel dans le monde et ont été retirés du marché. 

En Europe, les textes de référence sont le Q&A de l’EMA et ses trois annexes ainsi que le Q&A du CMDh. 

Aux USA, les informations sont détaillées sur la page CDER qui a été mise à jour très récemment. 

Il est à noter que les obligations ne s’appliquent pas seulement aux produits déjà sur le marché. La présence potentielle de nitrosamines est évaluée dans le cadre des demandes d’autorisation de mise sur le marché. Les demandeurs sont tenus de soumettre une évaluation des risques en complétant le modèle d’évaluation des risques liés aux nitrosamines du CMDh et en l’ajoutant au module 3.2.P.5.6.

Par ailleurs, les autorités réalisent une surveillance du marché notamment vis-à-vis des déclarations faites par les titulaires différents sur des molécules similaires. 

Lorsqu’un risque a été identifié, des analyses complémentaires doivent être réalisées. Plusieurs techniques analytiques permettent d’identifier ces substances, notamment la GC-MS/MS et la LC-MS/MS : 

• GC-MS/MS (Chromatographie en phase gazeuse – Spectrométrie de masse en tandem) : cette technique offre une séparation précise des composés volatils comme la NDMA et permet d’obtenir des informations détaillées sur leur structure moléculaire. Sa haute sensibilité la rend idéale pour ces analyses, bien qu’elle nécessite une préparation minutieuse des échantillons.
• LC-MS/MS (Chromatographie liquide – Spectrométrie de masse en tandem) : polyvalente, cette méthode est adaptée aux matrices complexes et permet d’analyser une large gamme de composés, y compris ceux présentant une faible volatilité. Elle nécessite des conditions spécifiques pour certaines nitrosamines, mais offre une flexibilité accrue dans l’analyse pharmaceutique.

La technique à utiliser dépendra des contraintes du fabricant : si des contraintes se posent en termes de volatilité, la GC-MS/MS peut être un choix plus approprié. Si la matrice de l’échantillon est plus complexe ou la LC-MS/MS peut être une option à considérer.

Stratégie Santé peut vous aider à identifier vos obligations et vous accompagner dans la gestion des analyses à réaliser pour vos médicaments. 

Source : EMA, FDA, EDQM, Polepharma/SFSTP, FILAB