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Le cuivre dans la prise en charge de la maladie d’Alzheimer

L’INSERM a mis au point un transporteur sélectif du cuivre afin de contrecarrer plusieurs perturbations importantes de la maladie d’Alzheimer.

Nicolas Vitale, directeur de recherche Inserm et son équipe à l’Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives (unité propre du CNRS) en collaboration avec le Professeur Peter Faller (université de Strasbourg) ont mis mise au point un transporteur sélectif du cuivre qui permet de capter le cuivre des plaques d’amyloïde beta et de le transporter dans les neurones afin de contrecarrer plusieurs perturbations importantes de la maladie d’Alzheimer.

Un point qui a été négligé dans la maladie d’Alzheimer, c’est le déséquilibre des ions, notamment métalliques. C’est pourquoi nous nous sommes focalisés dans notre étude sur le cuivre. Ce dernier est un cofacteur important pour de nombreuses enzymes. Il apparaît qu’il y a une dérégulation du niveau de cuivre à l’intérieur des neurones et qu’il s’accumule à l’extérieur des neurones lors de la pathologie d’Alzheimer. Ce déséquilibre conduit d’une part à favoriser les plaques amyloïdes beta à l’extérieur des neurones et conduit aussi à la formation d’oxygène réactif qui va induire un stress oxydatif et endommager les cellules et donc favoriser la mort neuronale.

Notre idée est de trouver des molécules qui permettent de rétablir le cuivre à l’intérieur des neurones et donc en jouant le rôle de navette de le transporter de l’extérieur à l’intérieur de la cellule. Pour ce faire, on a choisi une approche modulaire basée sur l’utilisation de peptides. Un premier module correspond à un motif peptidique qui est connu pour avoir une très forte affinité pour le cuivre (le module ATCUN). Un deuxième module correspond à ce que l’on appelle un « Cell Penetrating Peptide » qui permet de traverser la membrane plasmique des cellules. Ainsi en couplant ces deux modules, on a réussi à capturer le cuivre des plaques amyloïdes beta et de le faire rentrer dans les cellules.

Au niveau pathologique, nous avons démarré des expériences avec des cultures organotypiques de neurones de cerveau de souris (culture qui maintient l’organisation de structures cérébrales et le fonctionnement des neurones en réseau). Les premiers résultats avec ce type de modèle montrent que lorsque l’on dépose la protéine beta on induit bien de la mort neuronale, ainsi que l’activation de cellules microgliales qui sont des cellules qui répondent à l’inflammation. Et lorsque l’on utilise notre navette, on réduit très fortement cette mort neuronale et cette inflammation, ce qui semble effectivement prévenir les dommages induits par cette protéine beta.

La maladie d’Alzheimer est vraisemblablement la conséquence d’une dérégulation de divers facteurs. Ainsi pour la traiter ou la prévenir, il faudra probablement s’attaquer à plusieurs aspects de la maladie et non pas sur un aspect unique comme cela a souvent été le cas jusqu’à présent. Ainsi, on envisage que corriger le défaut du cuivre en augmentant son niveau dans les neurones du cerveau représentera un des outils de l’arsenal thérapeutique multiple qu’il faudra mettre en place pour prévenir la maladie.

Source : INSERM

 

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