Le BSI partage son analyse de l’impact du règlement 2017/745 sur les produits combinés et les dispositifs médicaux à base de substances. 

Bien que le terme “produit combiné” ne soit pas défini légalement dans l’UE, il désigne généralement des dispositifs intégrant un produit médical et un médicament. Ces combinaisons sont courantes dans le secteur de la santé, facilitant l’administration et l’efficacité thérapeutique. Indicateur de l’importance de ce secteur, en 2023, la taille du marché de ces produits aux États-Unis est évaluée à 47,6 milliards de dollars et devrait croître à un taux de croissance annuel composé de 7,7 % entre 2024 et 2030.

Les combinaisons intégrales médicament-dispositif (IDDCs) (seringues préremplies et les auto-injecteurs) pour lesquels l’article 117 sur RDM a introduit de nouvelles exigences majeures. Il exige que la partie dispositif du produit réponde aux exigences générales de sécurité et de performance (GSPRs) définies par l’annexe I du règlement. 

Plusieurs options permettent aux fabricants de prouver cette conformité :

• Utilisation d’un dispositif certifié CE.
• Déclaration de conformité du fabricant (pour les dispositifs de classe I).
• Obtention d’un avis d’un organisme notifié (Notified Body Opinion – NBOp).

D’après l’expérience acquise lors de la réalisation de nombreuses évaluations des NBOp, les preuves utilisées pour démontrer la conformité aux GSPRs peuvent provenir de nombreuses sources telles que la littérature, les fournisseurs et les sous-traitants, en plus des données internes.

Des informations provenant de données non publiées de l’EMA suggèrent que 25 % des demandes d’autorisation de mise sur le marché comprennent un IDDC. Au cours de la période examinée, 68 demandes d’IDDC ont été déposées. Sur ces 68 procédures, 75 % comportaient un ou plusieurs NBOps disponibles. Les autres doivent encore être fournis avant l’avis du Comité des médicaments à usage humain (CHMP). Seules deux demandes d’autorisation de mise sur le marché ont fourni une déclaration de conformité (DoC) au lieu d’un NBOp.

Les délais d’examen diffèrent d’un organisme notifié à l’autre et dépendent de la qualité de la documentation fournie et du nombre de cycles d’examen nécessaires pour clôturer les points en suspens.

En supposant que le fabricant dispose des preuves de sa conformité aux GSPRs, l’émission d’un avis prend généralement entre 2 et 6 mois.

Les combinaisons dispositif-médicament (Règle 14 du MDR) : Ces dispositifs comportent une substance médicamenteuse ayant une action auxiliaire, comme les stents à élution médicamenteuse ou les pansements antimicrobiens.

La procédure prévue par le RDM pour les dispositifs contenant des substances médicinales auxiliaires reste largement inchangée, bien que la formulation de la règle 14 ne contienne plus l’expression « susceptible d’agir ».

Les implications de ce changement de formulation ont suscité quelques inquiétudes parmi l’industrie et les organismes notifiés, car il était possible que des dispositifs contenant des substances médicinales « inactives » soient surclassés. En fait, l’interprétation correcte de la règle 14 a été clarifiée dans le document MDCG 2022-5.

Les dispositifs médicaux à base de substances (Règle 21 du MDR) : Ce sont des produits composés de substances ou mélanges de substances qui remplissent leur fonction principalement par des moyens physiques (ex. : collyres lubrifiants, crèmes pour eczéma).

La règle 21 du MDR a été introduite pour mieux encadrer les dispositifs à base de substances absorbées ou appliquées localement. Elle considère plusieurs facteurs :

• La nature de l’absorption ou la dispersion locale du dispositif.
• Le degré de toxicité et d’invasivité du produit.
• L’éventuelle interaction avec d’autres médicaments ou dispositifs médicaux.

L’un des points d’interprétation erronée les plus courants en ce qui concerne la règle 21 concerne le terme « dispersion locale », un aspect qui est généralement ignoré, les fabricants justifiant la non-applicabilité de la règle 21 uniquement sur la base de l’absence d’absorption systémique du dispositif. Le document MDCG 2021-24 fournit des définitions des termes pertinents de la règle 21.

Les exigences supplémentaires résultant de la règle 21 comprennent un examen de la qualité et de la sécurité des dispositifs en ce qui concerne les exigences non couvertes par le présent règlement, conformément aux exigences pertinentes énoncées à l’annexe I de la directive 2001/83/CE pour l’évaluation de l’absorption, de la distribution, du métabolisme, de l’excrétion, de la tolérance locale, de la toxicité, de l’interaction avec d’autres dispositifs, médicaments ou autres substances et du risque d’effets indésirables (annexe IX 5.4(a) du RDM).

Un enjeu majeur est la distinction entre dispositifs médicaux et médicaments. En effet, certains produits comme les gels topiques ou les compléments alimentaires peuvent parfois être considérés comme des dispositifs médicaux dans certains pays et comme des médicaments dans d’autres. Cette incertitude réglementaire entraîne des problèmes de classification.

Cas borderline

L’un des défis du RDM est la correcte qualification des produits combinés et des dispositifs à base de substances. L’analyse des mécanismes d’action est cruciale pour déterminer si un produit relève des règles applicables aux dispositifs médicaux ou aux médicaments. Pour trancher ces questions, les fabricants doivent apporter des preuves solides concernant :

• L’action principale du produit (physique ou pharmacologique).
• Les allégations médicales associées au dispositif.
• La pertinence des composants et leur interaction avec l’organisme humain.

Lorsque des différends surviennent, la réglementation prévoit un arbitrage entre l’autorité compétente du fabricant et celle de l’organisme notifié. Cependant, ces arbitrages restent complexes à gérer et peuvent prolonger les délais de mise sur le marché.

Source : BSI

Bien que disponible depuis 2015, seuls le Japon et les USA ont commencé à l’utiliser de manière optionnelle, tandis que l’Europe n’en est qu’à la phase de tests techniques.

L’eCTD v4.0 peut être utilisée pour les soumissions à toute agence réglementaire participant à l’ICH depuis 2015, lorsqu’il a atteint l’étape 4 du processus du Conseil international d’harmonisation (ICH). Toutefois, dix ans plus tard, seuls le Japon et les États-Unis ont commencé à utiliser la nouvelle version de manière facultative tandis que l’Europe n’en est qu’à la phase de tests techniques avec l’EMA, qui prévoit une adoption obligatoire en 2027.

L’eCTD v4.0 vise à offrir plus de flexibilité dans la gestion des documents et à améliorer la communication entre agences et entreprises pharmaceutiques. Contrairement à la version précédente (v3.2), qui repose sur une table des matières statique, la nouvelle version permet une adaptation plus dynamique des soumissions, facilitant notamment l’intégration de nouveaux types de documents ou la gestion des procédures complexes comme les médicaments combinés (dispositifs et médicaments). Cette flexibilité pourrait accélérer l’approbation des médicaments innovants et optimiser les cycles de soumission.

Bien que l’adoption de la nouvelle norme ait été lente, des progrès significatifs ont été réalisés en 2024, les trois membres initiaux de la Conférence internationale sur l’harmonisation (CIH) (l’UE, le Japon et les États-Unis) ayant pris des mesures en vue d’une mise en œuvre complète :

• En décembre 2024, l’EMA a annoncé un plan en trois étapes pour sa phase pilote technique de la version 4.0 de l’eCTD, en commençant par inviter les fournisseurs de logiciels à soumettre des maquettes afin d’évaluer l’interopérabilité technique. Différents fournisseurs ont compilé et soumis de telles soumissions pilotes au cours du premier trimestre 2025, et celles-ci sont actuellement évaluées par l’agence. La deuxième étape du projet pilote devrait avoir lieu au cours du deuxième trimestre 2025. L’utilisation obligatoire de l’eCTD v4.0 pour les demandes d’AMM en procédure centralisée est actuellement prévue pour 2027.
• Le Japon accepte actuellement de nouvelles soumissions dans le format eCTD v4.0 et prévoit de l’utiliser d’ici 2026.
• La FDA a commencé à accepter l’eCTD v4.0 sur une base volontaire à partir du 16 septembre 2024, l’utilisation obligatoire étant prévue pour 2029. Il sera très intéressant de voir à quelle vitesse l’industrie adoptera le nouveau format pendant cette phase de transition.

Cependant, les États-Unis et le Japon n’acceptent la version 4.0 que pour les nouvelles demandes. Le problème se pose moins au Japon, où les règles relatives au cycle de vie exigent une nouvelle demande pour la plupart des suppléments/variations, mais cela ralentira certainement l’adoption, car les entreprises commanditaires ne pourront pas encore passer à 100 % à la version 4.0. La majorité des soumissions réglementaires étant liées au cycle de vie des médicaments (et non à de nouveaux dossiers), cette transition pourrait ralentir l’adoption complète du format.

Un autre défi majeur est l’absence de mise en œuvre de la communication bidirectionnelle, une fonctionnalité clé de la version 4.0. Cette amélioration permettrait aux agences de transmettre leurs retours directement aux entreprises via un système électronique intégré, optimisant ainsi le suivi des soumissions. Toutefois, ce changement nécessiterait des investissements significatifs de la part des agences et des entreprises.

Plusieurs pays, dont le Canada, le Brésil et l’Australie, prévoient de lancer des pilotes techniques pour l’eCTD v4.0. Cependant, la mise en œuvre reste incertaine, en raison des nombreux reports constatés ces dernières années. Les entreprises pharmaceutiques doivent dès à présent se préparer à cette transition en adaptant leurs systèmes informatiques et en renforçant leur expertise technique sur la gestion du nouveau format.

Ainsi, bien que l’adoption de l’eCTD v4.0 progresse lentement, son intégration à grande échelle pourrait transformer les processus réglementaires, en facilitant la réutilisation des documents et en harmonisant davantage les pratiques internationales. Reste à voir si l’industrie et les autorités réglementaires parviendront à surmonter les obstacles liés à cette transition dans les prochaines années.

Source : DIA global forum