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Prévalence des nitrosamines

Sur la base d’une analyse in silico de plus de 12 000 médicaments à petites molécules et impuretés médicamenteuses, un article récent a rapporté que la présence de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques est probablement plus répandue que prévu initialement.

Sur la base d’une analyse in silico de plus de 12 000 médicaments à petites molécules et impuretés médicamenteuses, un article récent a rapporté que la présence de nitrosamines dans les produits pharmaceutiques est probablement plus répandue que prévu initialement.

Au total, 40,4 % des ingrédients pharmaceutiques actifs (API) analysés et 29,6 % des impuretés de l’API se sont révélés être des précurseurs potentiels de la nitrosamine. Il a été observé que 41,4 % des API et 30,2 % des impuretés API répertoriées dans la base de données du système mondial d’enregistrement des substances (GSRS) sont des précurseurs potentiels de nitrosamine.

En raison du large éventail de voies potentielles de formation des nitrosamines, de nombreux API et impuretés sont eux-mêmes susceptibles d’être nitrosés, soit au cours des dernières étapes du processus de synthèse de l’API, soit au cours de la fabrication du produit pharmaceutique, soit dans le produit fini et conditionné.

Plusieurs rappels de médicaments récents ont été effectués en raison d’une contamination par de telles nitrosamines complexes dérivées de l’API, également appelées impuretés liées à la substance médicamenteuse à base de nitrosamine (NDSRI), par exemple, la nitroso-varénicline, le nitroso-propranolol, la nitroso-orphénadrine et le nitroso-quinapril.

La plupart des structures identifiées lors de l’analyse pourraient former des nitrosamines complexes liées à l’API (NDSRI), ont déclaré les auteurs. Cependant, des structures qui pourraient libérer les petites et puissantes nitrosamines bien connues NDMA, NDEA et autres ont également été identifiées.

Des motifs structurels communs, y compris des fragments d’amines secondaires ou tertiaires, mettent en danger des classes entières de médicaments essentiels tels que les bêta-bloquants et les inhibiteurs de l’ECA, souligne l’article.

De même, il y a plus de nitrosamines provenant de nitrosamines tertiaires que de structures comportant des amines tertiaires. En effet, jusqu’à trois nitrosamines différentes peuvent être formées à partir de n’importe quelle amine tertiaire, selon lequel des trois résidus est éliminé. Il y a également plus de nitrosamines possibles à partir de nitrosamines secondaires que de structures comportant des amines secondaires. En effet, certaines de ces structures possèdent plus d’une fonctionnalité amine secondaire et peuvent être nitrosées en une ou plusieurs positions.

L’analyse in silico n’a identifié que des impuretés potentielles hypothétiques, ont écrit les auteurs. Qu’ils soient réellement formés dans un API ou un produit médicamenteux particulier dépend des conditions de réaction appropriées définies par exemple par le pH, la disponibilité des agents de nitrosation, la température, la formulation et la taille des particules. L’interaction de tous ces facteurs est trop complexe pour prévoir s’ils permettent la formation d’une quantité d’un nanogramme de nitrosamine à la fin de la durée de conservation dans une portion qui représente la dose quotidienne maximale d’un patient.

Pour les NDSRI, si le précurseur de nitrosamine est la molécule API elle-même comme dans la plupart des cas que nous avons identifiés, la seule remédiation possible pour éviter la formation de nitrosamine serait une reformulation avec des excipients à faible teneur en nitrite et/ou l’ajout d’un piégeur ou d’un antioxydant tel que α -tocophérol. Compte tenu des activités de développement requises et de la complexité du déploiement de ce changement dans le cadre réglementaire actuel, les auteurs ont déclaré que le délai serait de deux à cinq ans.

Schlingemann et al. a souligné que pour éviter le risque de pénurie de médicaments, il est essentiel que « les principes bien établis de l’ICH M7 restent applicables pour les nitrosamines ».

Source : European Pharmaceutical Review

 

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